HER2/CEP17比值或可预测双靶治疗疗效，助力HER2阳性精准治疗。
尽管双重HER2阻断（曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）已成为HER2阳性早期乳腺癌标准治疗方案，尤其对激素受体（HR）阴性患者疗效显著，但部分患者仍面临治疗不足或过度治疗的问题，因此需要探索可靠的预测因素来调整HER2靶向治疗。研究表明，残留负荷（RCB）较病理学完全缓解（pCR）能更精准预测长期预后[1]，而HER2/CEP17比值与基因拷贝数同样可能是潜在预后预测指标[2]。然而，既往研究存在样本量小、检测技术局限及终点指标单一等不足。基于此，近期一项研究旨在明确HER2/CEP17比值与拷贝数对双重靶向治疗反应（以RCB评估）及生存结局的预测价值，并探索其最佳临床临界值[3]。
图1 研究标题
研究方法
■患者筛选
研究纳入了2014年1月至2020年3月期间接受化疗联合曲帕双靶治疗的早期HER2阳性乳腺癌成年女性患者。
■病理学检测
组织病理学肿瘤分型依据当前世界卫生组织乳腺肿瘤分类标准。肿瘤分级采用Elston与Ellis系统。由两名资深病理学家采用RCB法定量评估肿瘤反应。根据惯例将RCB分为RCB 0/I与RCB II/III两组以反映个体预后。HER2状态评估遵循2018年美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会（ASCO/CAP）更新指南。所有肿瘤空芯针活检（CNB）标本均进行显色原位杂交（CISH）分析。免疫组化（IHC）染色与CISH切片均由本研究重新独立评估，所有病例免疫组化结果与原诊断一致（包括2例免疫组化3+但CISH未显示HER2扩增的肿瘤）。CISH结果由两名资深乳腺病理学家共同判定，精确计算HER2基因拷贝数及HER2/CEP17比值。
■统计学分析
分类变量采用绝对频数与相对频数进行描述性分析。计量变量以中位数、最小值及最大值作为汇总统计量。采用Wilcoxon秩和检验或Welch双样本t检验评估不同结局组间HER2/CEP17比值与HER2基因拷贝数的差异，并通过分组箱线图展示。针对RCB与pCR进行探索性逻辑回归分析。首先对临床与病理预测变量进行单因素模型分析，随后基于贝叶斯信息准则（BIC）通过所有子集选择法建立多因素逻辑回归模型。此外，绘制基于RCB与pCR分层的复发与生存Kaplan-Meier曲线。采用Cox回归分析HER2/CEP17比值与PFS的关联性，并在不同临界值下通过对数秩检验进行组间比较。
研究结果
■临床特征
共198例HER2阳性乳腺癌患者符合入选标准，其中29例（14.6%）被排除。116例（68.6%）接受保乳手术，49例（29.0%）接受了乳房切除术。90例（53.2%）患者手术标本达到RCB 0（pCR：乳腺及淋巴结无浸润性肿瘤残留）。分别有35例（20.7%）、39例（23.1%）和5例（3%）肿瘤达到RCB I、II和III级。残留肿瘤中位大小为9（范围：1-55）mm。IHC 2+与3+病例的平均HER2/CEP17比值分别为2.82和6.22，Welch双样本t检验显示差异具有统计学意义（p＜0.0001）。研究包含1例免疫组化高度异质性病例：IHC检测按照ASCO/CAP标准报告为1+，但后续CISH证实存在HER2扩增。
表1 患者临床病理特征
■HER2/CEP17比值与新辅助治疗疗效相关性
治疗反应良好的肿瘤中位HER2/CEP17比值显著更高（Wilcoxon检验, p=0.005）：RCB 0/I组为5.54（2.10-14.30），RCB II/III组为4.31（1.70-9.70）。达到RCB 0/pCR的肿瘤中位HER2/CEP17比值为5.84（2.10-14.30），而部分缓解肿瘤为4.29（1.70-10.40），差异显著（Wilcoxon检验, p＜0.001，图2）。
图2 根据RCB（A）和pCR（B）分层后的中位HER2/CEP17比值与肿瘤反应的相关性
单因素逻辑回归分析显示（表2），患者RCB 0/I分级与较低BMI（p=0.032）、较高HER2/CEP17比值（p=0.005）、较高HER2基因拷贝数（p=0.015）、组织学“非特殊类型”（NST）分化、存在DCIS成分（p=0.014）及ER阴性（p=0.003）显著相关。值得注意的是，HER2/CEP17比值＞6（p=0.044）也与良好治疗反应显著相关。PR状态与RCB无显著相关性。此外，RCB 0/pCR与较高HER2/CEP17比值（p=0.001）、较高HER2基因拷贝数（p=0.003）、存在DCIS成分（p=0.001）及HR阴性（p＜0.0001）显著相关。
表2 肿瘤缓解预测因素的单因素分析
多因素分析显示，HR状态（p=0.015和p=0.0001）及DCIS成分存在（p=0.015和p=0.0006）与RCB和pCR均显著相关。
单因素逻辑回归模型显示，以6为临界值对HER2/CEP17比值二分类化是RCB的显著预测因子，但对pCR无预测价值。分析表明，对于RCB，对数比值与HER2/CEP17比值间呈近似线性关系（图3A）。通过遗传算法统计得出预测良好治疗反应（RCB 0/I）的最佳HER2/CEP17比值临界值为5.19。而对于pCR，最佳临界值为4.37。pCR的对数比值与HER2/CEP17比值呈非线性关系，在比值接近6时出现局部最大值（图3B）。
图3 对数优势比与HER2/CEP17比值及RCB（A）、pCR（B）的功能关系
基于BIC的多因素逻辑回归模型显示，仅DCIS成分存在和HR阴性状态是两个结局变量的共同预测因子。
■随访结果与生存分析
中位随访时间为63.7（27.5-100.9）个月。16例（9.5%）患者出现复发，其中13例（7.7%）发生转移。RCB和pCR均与无进展生存期（PFS）显著相关：治疗反应良好（RCB 0/I）患者比RCB II/III患者PFS显著延长（对数秩检验p=0.03）；pCR患者比有残留肿瘤患者PFS显著延长（对数秩检验p=0.02）。
Cox回归模型显示，HER2/CEP17比值与PFS显著相关（p=0.027）。但按两个主要结局变量的最佳临界值对HER2/CEP17比值二分类后，相关性不再显著。以pCR最佳临界值4.37分组时，两组Kaplan-Meier曲线无显著差异（对数秩检验p=0.40）；以RCB 0/I最佳临界值5.19分组时，两组基本平衡且曲线分离良好，但因总事件数仅16例，差异未达显著性（对数秩检验p=0.20）。临界值设为8时，所有事件均落在低比值组，差异最大（对数秩检验p=0.02），但需更多数据来确定PFS相关的适宜HER2/CEP17比值临界值。
图4 以HER2/CEP17比值5.19为临界值的PFS与OS生存曲线
随访期间4例（2.4%）患者死亡，缺乏足够事件数可靠评估总生存期（OS）。Kaplan-Meier曲线显示与PFS相似趋势，但因统计效能不足无法得出明确结论。
文章小结
本研究证实，在接受双靶新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌患者中，HER2/CEP17比值与治疗反应及生存结局显著相关，表明HER2扩增程度是重要的预测指标。同时，研究也提示临床新治疗方案的开发应与个体患者层面预测性生物标志物的验证同步推进。
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审批编号：CN-170876 过期日期：2026-11-03
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