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围手术期治疗提升局部晚期生存，创造晚期胃癌手术机会
胃癌是常见的腹部恶性之一，2022年全球新增胃癌病例超过96.9万例，死亡病例近66万例，发病率和死亡率方面均位居全球第五[1]。中国是胃癌高发国家，2022年新增病例达35.9万例，占全球37.0%，死亡26.0万例，占全球39.4%，多数患者发现时已是晚期，中位生存期不足1年，预后较差[2]。
目前，胃癌已进入针对生物标志物治疗的精准医学时代，药物研发与治疗策略日新月异。随着靶向治疗、免疫治疗等药物在晚期胃癌中不断取得优异疗效，这些成功的用药经验正逐渐向更早期的治疗阶段延伸，探索在胃癌新辅助治疗、辅助治疗乃至转化治疗中的应用。这种从晚期向早期前移的治疗理念与策略，正在深刻改变胃癌的治疗格局，为更多患者带来长期生存的希望。
值此之际，医学界肿瘤频道诚邀天津医科大学肿瘤医院梁寒教授围绕胃癌围手术期治疗的前沿进展深入解读。期待通过专业分享和权威见解，为临床医师、患者及相关领域从业者提供更具深度和广度的学术参考。
破局之战：精准治疗引领胃癌围手术期革命，靶免联合助力pCR率显著提升
梁寒教授指出，我国胃癌防治仍面临严峻挑战，患者确诊时以局部进展期和晚期为主，比例高达70%以上[3]。近五年来胃癌治疗领域取得了革命性进展，其核心突破在于免疫治疗在晚期一线治疗中获得成功，目前以免疫联合化疗为基础的联合治疗已成为全球公认的标准治疗方案。而对于身体状况良好或肿瘤负荷较低的局部晚期患者，可先采用药物治疗，使肿瘤缩小至可根治性切除的范围，继而施行手术。因此，围手术期治疗是影响局部晚期胃癌患者最终疗效的重要环节之一。
我国RESOLVE研究[4]已于今年2月发表，这项研究奠定了SOX方案作为围手术期化疗基础的地位。虽然DOS和FLOT方案也在使用，但循证级别相对较低，为1B级。近年来，免疫治疗在围手术期治疗领域进行了大量探索，其中国内就有三十余项单臂或小规模的Ⅱ期的相关临床研究。
2023年ESMO大会公布的DRAGON-IV研究[5]，是我国首个评估免疫治疗联合抗血管生成药物用于胃癌围手术期治疗的大型Ⅲ期临床研究。初步结果显示，在SOX方案基础上增加免疫治疗和抗血管生成靶向药物，病理完全缓解（pCR）率从5%提升至18%以上，增幅达13%。目前，该研究的长期随访工作仍在进行中。
此外，在今年的ESMO大会上，MATTERHORN 研究[6]也报告了最终总生存期(OS)的阳性结果。该研究主要在欧洲开展，亚洲患者占比较少。研究方案采用了FLOT三药化疗方案联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗。结果显示，pCR率由单纯FLOT化疗组的7%提升至联合治疗组的19%，且OS表现出显著改善（HR 0.78；95%CI 0.63–0.96；P=0.021）。而且，亚组分析显示，无论CPS评分≥5或<5，患者均能获益。该研究是全球首个在围手术期免疫治疗中取得阳性结果的大型III期研究，对我国临床实践具有重要参考价值。但是，我国仍普遍采用SOX双药方案，FLOT方案在亚洲人群中的安全性及适用性，仍需进一步探索与验证。
近期，由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的ASTRUM-006研究[7]也报告阳性结果，该研究聚焦于CPS≥5的中国局部进展期胃癌患者，旨在评估SOX联合PD-1抑制剂斯鲁利单抗对比单纯SOX方案的疗效与安全性。中期分析结果显示，pCR率较对照组提高三倍以上，EFS也达到阳性终点，目前具体数据尚未完全公布。据悉，独立数据监察委员会（IDMC）已建议提前申报上市。这对我国以局部进展期胃癌为主的临床实践而言，是一大利好。预计在不久的将来，我国胃癌围手术期治疗模式将从化疗顺利过渡到免疫联合化疗。
对于HER2阳性患者，包括KEYNOTE-811[8]在内的多项研究显示，对于CPS≥1的患者，采用化疗联合免疫治疗和靶向治疗的综合方案，疗效显著优于传统化疗联合靶向治疗。由沈琳教授牵头的一项国内Ⅱ期多中心研究[9]，天津医科大学肿瘤医院作为分中心贡献了9例患者。该研究结果已于2024年ASCO会议上公布并发表于
JAMA Oncology。结果显示，对于可手术的局部晚期HER2阳性胃癌和胃食管结合部癌患者，相比于围手术期曲妥珠单抗+XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂），阿替利珠单抗的加入使pCR率从14%提升至38%，提升2.6倍。因此，对于HER2阳性胃癌患者，将KEYNOTE-811研究中所确立的“化疗+免疫+靶向”治疗模式，拓展应用于围手术期治疗阶段，已成为极具前景的临床探索方向。
在精准治疗理念的持续深入下，抗体药物偶联物（ADC）为HER2阳性胃癌开辟了新的治疗路径。其中，德曲妥珠单抗（T-DXd）作为目前胃癌三线治疗中推荐级别最高的ADC药物，在DESTINY-Gastric01[10]和中国桥接研究DESTINY-Gastric06[11]中均显示出卓越疗效，已被《2025 CSCO胃癌诊疗指南》[12]推荐用于HER2高表达晚期胃癌三线及以上治疗（I级推荐），成为三线及三线后治疗的标准方案。
值得重点关注的是DESTINY-Gastric04（DG04）研究[13]，研究确立了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中的重要地位。DG04研究显示，针对晚期二线HER2高表达患者，T-DXd相较于现有的标准治疗方案（紫杉醇+雷莫西尤单抗）显著延长中位OS（14.7个月vs.11.4个月），显著降低死亡风险达30%（HR=0.70；95%CI，0.55-0.90；P=0.004），24个月生存率差距显著（29.0%vs.13.9%），打破了当前线治疗标准方案的瓶颈，2年OS率显著提升，有望重塑HER2阳性晚期胃癌二线治疗格局。
基于T-DXd一系列研究的优秀数据，其治疗目标正在逐步前移。DESTINY-Gastric03[14]研究探索了T-DXd用于一线治疗的潜力，其联合方案显示出高达78%的ORR，中位PFS和OS显著提升，为围手术期应用提供了重要依据。
可以看到，HER2阳性胃癌的治疗目标正从“延长生命”向“争取治愈”战略转移。
从循证到实践：围手术期免疫治疗的挑战与真实世界数据
免疫治疗应用于胃癌的围手术期治疗已取得初步成果，但目前对于免疫治疗优势人群的界定仍在探索中。NCCN指南[15]专家投票认为，CPS＜1的患者属于免疫弱势人群，可能无法从免疫治疗中获益，但相关研究数据仍不完善。
天津医科大学肿瘤医院胃癌中心牵头的PERSIST研究[16]是一项Ⅱ期多中心随机对照研究，采用国产PD-1抑制剂信迪利单抗联合SOX对比SOX方案进行围手术期治疗。计划入组240例，目前已完成入组。在今年ESMO大会上，该研究以壁报形式公布了包含150例入组患者的中期分析结果。研究显示，治疗组的pCR率达29%，对照组仅为8%。进一步分析发现，在联合治疗组，PD-L1 CPS <1与≥1的亚组中pCR率无显著差异。这说明即使是针对“冷肿瘤”即CPS＜1的患者，PD-1抑制剂仍然有效。因此，对于免疫优势人群与非优势人群的界定仍需更多临床数据支持。
当然，也有部分免疫相关的胃癌围手术期临床研究没有得到阳性结果，例如KEYNOTE-585[17]研究。该研究包含主队列和FLOT队列，虽然最终EFS结果为阴性，但其EFS曲线两组是分开的，说明免疫治疗仍具潜力，阴性结果可能与研究设计消耗了较多α值有关。所以，免疫治疗在围手术期治疗中的效果，仍需更多临床数据，尤其是真实世界数据的验证。
天津医科大学肿瘤医院胃癌中心近期发表了一项在2020年1月至2024年12月期间进行的真实世界研究数据，该研究在胃癌的新辅助治疗中应用免疫治疗联合化疗[18]，共入组324例患者，患者分期较晚，100%为T3/T4，100%有淋巴结转移。经免疫联合化疗新辅助治疗后，21%的患者达到pCR，T分期降期率超40%，N分期降期率超51%，三年总生存率达78%。该研究在真实世界条件下验证了围手术期免疫治疗对局部进展期胃癌的疗效，表明该策略可显著改善患者的病理缓解程度与远期生存结局。
重新定义“不可切除”：围手术期靶免化联合治疗改写晚期胃癌患者生存结局
随着免疫治疗地位的确立，晚期胃癌的临床诊疗路径也日趋系统化与精准化。目前，CSCO[12]和CACA[19]指南均推荐胃癌患者在治疗前应进行涵盖HER2、微卫星状态、PD-L1 CPS、Claudin18.2等生物标志物在内的检测。其核心目的在于精准识别可能从免疫治疗及相应靶向药物中显著获益的优势人群。与此同时，对于缺乏明确驱动基因靶点的患者，小分子多靶点或大分子单靶点的抗血管生成类药物可以抑制肿瘤血管生成、改善免疫微环境，与免疫治疗及化疗产生协同作用，已成为重要的治疗策略之一，共同推动了“靶免化”联合模式的临床探索与实践。
天津医科大学肿瘤医院胃癌中心于2019年4月启动的CO-STAR研究[20]，旨在评估阿帕替尼联合信迪利单抗和双药化疗（替吉奥+白蛋白紫杉醇）在晚期胃癌患者中的疗效和安全性，该研究结果已于2025年6月发表于权威期刊
International Journal of Cancer。研究结果显示，手术患者的 R0切除率超50%，疾病控制率达97.9%。在35例手术患者中，5例达到pCR，pCR率达14%。TRG分级显示，7例患者达到TRG0。该项研究入组患者多数较晚，约70%具有两个甚至三个不可切除因素，超出了当前指南中“寡转移”的范围。但即使是非常晚期的患者，经过靶免化转化治疗后，仍有20%患者原发灶达到pCR。术后四年总生存率超50%，其中达到R0切除的患者四年生存率超70%。这项小样本单臂研究显示，免疫联合抗血管生成类药物为Ⅳ期胃癌的转化治疗提供了新的药物选择，显著提高了手术转化率，改善了远期生存。
总结
随着免疫治疗、靶向治疗或联合治疗的不断探索，胃癌围手术期治疗正从传统化疗向个体化、精准化、多模式整合的方向快速发展。尽管在人群选择、疗效预测等方面仍存挑战，但越来越多的临床研究与真实世界数据表明，免疫联合治疗有望进一步提升胃癌患者的手术机会和长期生存，甚至重新定义“不可切除”的界限。未来，随着更多Ⅲ期研究结果的公布与新型药物的上市，中国胃癌围手术期治疗格局将迎来更深远的变革。
专家简介
梁寒 教授、主任医师
天津医科大学肿瘤医院胃癌中心 主任
中国抗癌协会 理事
中国抗癌协会胃癌专业委员会 荣誉主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会 副组长委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会 副组长委员
中国研究型医院学会加速康复外科专委会胃肠学组 副组长
中华医学会肿瘤学会胃肠学组 副组长
中国抗癌协会整合医学专业委员会 常委
卫生部全国肿瘤规范化诊治专家委员会 委员
国家胃癌质控专家委员会执委会 委员
天津市抗癌协会胃癌专业委员会 荣誉主任委员
《中国肿瘤临床》杂志常务 副主编
主持国家级、省部级等各项课题 10余项，曾获国家科技进步二等奖；中华医学会、国家教育部科技进步一等奖；入选2021/2022年“中国高被引学者”榜单，入选2021肿瘤科研专家提名榜“研”值巅峰奖。
出版胃癌专著 10部，发表论文550余篇，其中SCI论文200余篇。
参考文献：
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[7]开创无化疗时代！全球首个，H药胃癌围手术期III期临床研究达到主要终点，支持提前申报上市.https://mp.weixin.qq.com/s/kXmYyryPAkrowGWNIEHJKQ
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